Un approccio innovativo in grado di ottimizzare le rese riducendo i costi e quindi di grande impatto sociale nel campo della produzione di farmaci essenziali per la cura di patologie rare contribuendo al trend in continua crescita relativamente al settore della “medicina personalizzata”.

Fin dagli esordi nell’industria petrolifera e petrolchimica i processi produttivi anche più complessi vengono realizzati in continuo: riguardano distillazione, cristallizzazione, separazione di fase etc. fino a comprendere varie reazioni catalitiche inclusa la rigenerazione del catalizzatore.

L’industria farmaceutica continua ad essere molto legata alla produzione discontinua, la cosiddetta produzione batch. Diverse sono le ragioni che giustificano un atteggiamento conservativo: l’abitudine di sviluppare processi produttivi da metodiche di laboratorio, la propensione per la produzione in lotti validati, l`oggettiva difficoltà nell’indirizzare gli organi preposti al controllo verso la validazione di modalità produttive alternative.

Secondo la mia personale esperienza la produzione batch racchiude in sé diverse complessità che, se opportunamente analizzate e comparate con una produzione in continuo, possono indurre scelte produttive totalmente differenti; da più di un decennio il mercato offre soluzioni alternative tecnologicamente molto valide.

L’utilizzo di micro-reattori (siano essi in vetro, ceramica o metallo) oltre a fornire un sostanziale incremento in termine di rese si caratterizza anche per una riduzione di sottoprodotti di reazione, per la capacità di mantenere condizioni isoterme molto stabili con un minimo hold-up di liquido.

Qualità essenziali per ottenere un minor costo di produzione, (includendo il costo del lavoro) e un calo dei cosiddetti off-spec, una drammatica riduzione dei rischi in caso di processi con caratteristiche di alta infiammabilità, esplosività etc., un risparmio nel consumo di energia, solventi, catalizzatori etc. Grazie ai micro-reattori di ultima generazione l` elevato livello di produzione può significare diverse migliaia di tonnellate annue per singola linea di produzione.

A ciò si aggiunga la possibilità di allestire linee in parallelo associate a sistemi di distribuzione dei fluidi di processo in grado di garantirne un flusso omogeneo evitando quindi fenomeni, quali la pulsazione, che possano influire negativamente sui parametri di processo: si tratta di impianti modulari altrimenti detti plug and play.

Questa capacità di adattamento facilita il passaggio tra processi produttivi oltre ad essere agevolmente scalabile senza incorrere in rischi di performance. Tutto ciò in quanto reso possibile da un semplice aumento di linee di produzione e non da un aumento dimensionale delle apparecchiature che spesso introduce numerose variabili termodinamiche in grado di rendere lo scale-up complesso e rischioso relativamente alla resa e alla qualità del prodotto.

Ulteriori spinte verso un cambiamento sono senza dubbio la possibilità di raggiungere nuovi mercati altrimenti non giustificabili economicamente: come anticipato la domanda di “tailored drugs” (farmaci su misura) per il trattamento di tumori collegati a specifiche mutazioni geniche è in continua ascesa in quanto questi nuovi farmaci permettono terapie non soltanto più efficaci ma con minor effetti collaterali rispetto a protocolli convenzionali.

Lo scetticismo verso questo approccio è diffuso: le obiezioni che mi sono state rivolte riguardano spesso la difficoltà nel controllo di qualità. Da chimico organico e, in seguito, da ingegnere di processo senior l` utilizzo di analizzatori on line e il controllo dei parametri di processo mi ha sempre fornito ottimi risultati in termini qualitativi con riduzione del costo degli off-spec.

In caso di reazioni fotochimiche in continuo la superiorità in termini di qualità e di resa si conferma con l’uso specifico di micro-reattori in vetro ma anche altre operazioni correlate alla fase di reazione quali cristallizzazione, distillazione, separazione di fase sono altresì disponibili con processi di produzione in continuo.

Esempi dei vantaggi conseguenti al passaggio da batch a continuo nel caso di processi quali nitrazione e idrogenazione (con catalizzatore in fase dispersa) vengono illustrati nel seguente grafico tratto da un lavoro pubblicato sulla rivista AIChE Journal (aprile 2011).

Infine l’utilizzo di metodologie di sintesi in continuo nella fase II di sperimentazione e nel successivo impianto pilota ( fase III) permette di passare alla fase di produzione minimizzando i rischi di scale-up con conseguente semplificazione dei processi di validazione della produzione da parte degli organismi di controllo; il ridimensionamento delle apparecchiature richiesto dai sistemi batch è uno degli scogli più insidiosi per la complessità della validazione del processo da parte di FDA, AIFA etc.

Le attuali informazioni di mercato evidenziano che giovani società o start-up cinesi sono sempre più precursori in questo settore.

A chi fosse interessato ad approfondire l’argomento suggerisco i seguenti siti:

https://www.uk-cpi.com/about/national-centres/medicines-manufacturing-innovation-centre

https://www.corning.com/worldwide/en/innovation/corning-emerging-innovations/advanced-flow-reactors.html

Sergio Pissavini
Sergio PissaviniPartner yourCEO
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